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39 - Avaliação do Protocolo Clínico e Diretriz Terapêutica - uso de Antifibróticos no Tratamento da Doença Pulmonar Intersticial Fibrosante Progressiva.

Consulta Pública para avaliação do Protocolo Clínico e Diretriz Terapêutica

Uso de Antifibróticos no Tratamento da Doença Pulmonar Intersticial Fibrosante Progressiva (DPI-FP)

A presente Consulta Pública tem como objetivo coletar contribuições da sociedade sobre o Protocolo Clínico e Diretriz Terapêutica Uso de Antifibróticos no Tratamento da Doença Pulmonar Intersticial Fibrosante Progressiva (DPI-FP). Este protocolo visa estabelecer critérios para o diagnóstico da doença; inclusão e exclusão de pacientes; tratamentos preconizados; medicamentos e posologias; e mecanismos de controle clínico a serem seguidos pelo SUS-MG.

Apresentação

Trata-se de um mecanismo de participação social, de caráter consultivo e aberto a qualquer interessado sobre o tema. O objetivo desta Consulta pública é receber contribuições referentes ao Protocolo Clínico e Diretriz Terapêutica Uso de Antifibróticos no Tratamento da Doença Pulmonar Intersticial Fibrosante Progressiva (DPI-FP). As doenças pulmonares intersticiais (DPI) são um grupo heterogêneo de doenças raras caracterizadas por inflamação e fibrose do parênquima pulmonar. A Fibrose Pulmonar Idiopática (FPI) é uma forma de doença pulmonar intersticial (DPI) crônica, progressiva de causa desconhecida, exclusiva do pulmão. O tratamento não farmacológico envolve suplementação de oxigênio, quando necessário, vacinação, reabilitação pulmonar e transplante pulmonar nos casos selecionados.  Todo paciente com diagnóstico de FPI deve ser avaliado precocemente para a possibilidade de transplante de pulmão. O tratamento farmacológico se baseia no uso de drogas antifibróticas, sendo aprovadas e recomendadas para incorporação no SUS-MG a Pirfenidona e o Nintedanibe. Neste contexto a SES/MG busca ofertar no âmbito do Sistema Único de Saúde do Estado Minas Gerais orientações para diagnóstico correto e cuidados específicos para esta patologia.

INTRODUÇÃO

As doenças pulmonares intersticiais (DPI) são um grupo heterogêneo de doenças raras caracterizadas por inflamação e fibrose do parênquima pulmonar.(1) A última classificação (ATS/ERS-2022) divide as DPI em quatro subgrupos: de causa conhecida (secundárias à doença de base, ocupacional, tóxica), granulomatosas, idiopáticas e um grupo de doenças órfãs (Figura 1).(6) A identificação da etiologia subjacente é fundamental, uma vez que isso frequentemente afeta decisões relacionadas ao manejo e ao prognóstico. Estas diferentes doenças são classificadas em conjunto devido à manifestações clínicas, radiológicas ou patológicas semelhantes.(2) Apenas 30% dos casos de DPI têm uma causa identificável após extensa propedêutica.

A distinção entre fibrose pulmonar idiopática (FPI) e DPI fibrosante não FPI, é particularmente importante dado o pior prognóstico da FPI em comparação com outras DPIs e as diferentes abordagens terapêuticas, principalmente nas DPI associadas às doenças do tecido conjuntivo (DPI-DTC).(7) A FPI é a principal DPI com fenótipo fibrosante progressivo (DPI-FP), enquanto a fibrose em DPIs não FPI é frequentemente precedida ou associada a um componente inflamatório.(2) Apesar de diferenças importantes, os subtipos de DPI geralmente têm características morfológicas sobrepostas e mecanismos patológicos comuns, levando ao conceito de um fenótipo fibrosante progressivo que pode ser aplicado a uma variedade de DPIs fibrótica.(1)

A FPI representa apenas um subgrupo de pacientes com doença pulmonar intersticial fibrótica progressiva, aproximadamente 20% em centros de referência brasileiros.(3) Outras DPI também podem ter um fenótipo fibrosante progressivo (DPI-FP) durante o curso da doença: DPI associada a Doenças do Tecido Conectivo (DPI-DTC), pneumonite de hipersensibilidade crônica (PHc), DPI não classificável (DPINC), pneumonia intersticial não específica idiopática (PINE) e raramente sarcoidose, pneumonia em organização e DPI associada a exposições ocupacionais.(1) Esses pacientes apresentam comportamento clínico semelhante àqueles com FPI: piora progressiva dos sintomas respiratórios, declínio da função pulmonar, aumento da extensão da fibrose na imagem de tomografia, apesar do tratamento prévio com corticoides e/ou imunossupressores.(4) Wells e colegas descrevem este grupo de pacientes como tendo doença pulmonar intersticial fibrótica com fenótipo progressivo (DPI-FP).(5) Aproximadamente 20-30% de pacientes com DPI não FPI, são estimados ter progressão apesar do tratamento.(1)

Figura1. Classificação das DPI fibrosantes

PII: pneumonites intersticiais idiopáticas FPI-PIU: fibrose pulmonar idiopática-pneumonite intersticial usual PINE: pneumonia intersticial não específica, FEPP: fibroelastose pleuroparenquimatosa, PID: pneumonia intersticial descamativa, DPINC: doença pulmonar intersticial não classificada, POC: pneumonite organizante criptogênica, PIA: pneumonia intersticial aguda, PIL: pneumonia intersticial linfocítica, PEO: pneumonia eosinofílica, ES: esclerose sistêmica, AR: artrite reumatoide, SS: síndrome de Sjogren, PM/DM: miosites inflamatórias, DMTC: doença mista do tecido conjuntivo, LES: lúpus eritematoso sistêmico, PH: pneumonite de hipersensibilidade, BR/PID: bronquiolite respiratória-pneumonite intersticial descamativa, LAM: linfangioleiomiomatose, HCL: histiocitose de células de Langerhans, PAV: proteinose alveolar.

CLASSIFICAÇÃO INTERNACIONAL DE DOENÇAS - CID-10

J84.1 Outras doenças pulmonares intersticiais com fibrose

•           Fibrose Pulmonar Idiopática

J84.8 Outras doenças pulmonares intersticiais especificadas J84.9 Doença pulmonar intersticial não especificadas

•           Pneumonia Intersticial Não Específica Idiopática

•           Fibroelastose pleuroparenquimatosa

•           Doença Pulmonar Intersticial não Classificada

•           Pneumonia Intersticial com achados autoimunes

 J67     Pneumonite de Hipersensibilidade Crônica

J99.0  Doença pulmonar reumatoide

J99.1/J99.8 Transtornos respiratórios em outras doenças sistêmicas do tecido conjuntivo classificadas em outra parte.

FIBROSE PULMONAR IDIOPÁTICA (FPI)

A Fibrose Pulmonar Idiopática (FPI) é uma forma de doença pulmonar intersticial (DPI) crônica, progressiva de causa desconhecida, exclusiva do pulmão. (8) É uma doença que ocorre primariamente em homens idosos, principalmente na faixa etária de 60 a 70 anos, com história atual ou passada de tabagismo. (8,9) Os sinais e sintomas são inespecíficos e incluem: tosse, dispneia progressiva com limitação das atividades diárias, baqueteamento digital, ausculta pulmonar com crepitações em velcro. (7) Apesar de ser uma doença incomum, o impacto da FPI é muito importante devido a sua rápida progressão para insuficiência respiratória e posteriormente óbito: estima-se uma sobrevida para pacientes com FPI de apenas 2,9 anos. (9).

DIAGNÓSTICO

O diagnóstico vai ser baseado na combinação de anamnese, exame físico, TCAR e, em casos selecionados, achados da biópsia pulmonar. Há ainda a necessidade de exclusão de doença pulmonar fibrosante por outras causas. Nestes casos, importante descartar DPI secundária da doença do tecido conjuntivo (DPI-DTC) e pneumonite por hipersensibilidade crônica (PHc). (3,6)

Os padrões tomográficos na FPI podem ser dividos em quatro tipos (figura 2) (7, 8):

• *PIU definido: presença de faveolamento com ou sem bronquiectasias ou bronquioloectasias de tração, espessamento septal interlobular, e predomínio subpleural e basal, distribuição pode ser heterogênea;
• PIU provável: padrão reticular com bronquiectasias ou bronquioloectasias de tração, pode ocorrer leve atenuação em vidro fosco (VF), associado ao predomínio subpleural e basal, distribuição pode ser heterogênea; ausência de faveolamento.
• Indeterminado para PIU: padrão reticular sutil, com ou sem VF e distorção arquitetural, associado ao predomínio subpleural e basal, pode ser difuso;
• Alternativo para FPI: presença cistos, atenuação em mosaico, predominância de alterações em VF, placas pleurais, consolidações, nódulos – predomínio perilinfático, peribroncovascular ou em ápices e terço médio.

*PIU – Pneumonite Intersticial Usual: padrão patológico característico da FPI, que apresenta correspondência tomográfica típica, e pode evitar a necessidade de biópsia pulmonar nas condições  clínicas adequadas.

FIGURA 2: A: padrão PIU; B: padrão PIU provável; C: padrão indeterminado e D: padrão alternativo para FPI. Fonte: imagem extraída de: LEDERER, David J.; MARTINEZ, Fernando J. Idiopathic pulmonary fibrosis. New England Journal of medicine, 2018, 378.19: 1811-1823.

A análise histopatológica do tecido pulmonar também é classificada em quatro padrões, semelhante ao que é preconizado para as TCAR. (8) Não será discutida neste documento.

Pacientes idosos com padrão de PIU definido ou PIU provável na TCAR associado à exclusão de outras causas de fibrose pulmonar podem ter o diagnóstico de FPI confirmado, sem a necessidade de investigação com biópsia pulmonar e/ou lavado broncoalveolar, conforme os manuais atuais. (6) Paciente com outros padrões na TCAR, devem ter a biópsia pulmonar recomendada, cirúrgica (videotoracoscopia) ou por criobiópsia broncoscópica, desde que apresentem condições clínicas adequadas ao procedimento. (6,8) O diagnóstico das DPI fibrosantes, será sempre feito após análise dos dados clínicos, tomográficos e eventualmente patológicos em reunião multidisciplinar realizada presencial ou virtualmente em centro de referência, que é considerada o padrão ouro para este diagnóstico. (8)

TRATAMENTO

A. Não farmacológico

O tratamento não farmacológico envolve suplementação de oxigênio, quando necessário, vacinação, reabilitação pulmonar e transplante pulmonar nos casos selecionados. (3) Todo paciente com diagnóstico de FPI deve ser avaliado precocemente para a possibilidade de transplante de pulmão.

B. Farmacológico

O tratamento farmacológico se baseia no uso de droga antifibróticas, sendo as duas aprovadas e disponibilizadas atualmente a Pirfenidona e o Nintedanibe. (Quadro 2)

As duas medicações se mostraram eficientes em reduzir a taxa de queda da capacidade vital forçada (CVF) em 50% em 1 ano. (11, 12) Ambas também mostraram ser capazes de reduzir eventos respiratórios severos, exacerbações e hospitalizações. (13, 14) Dados de meta-análises mostraram ainda que ambas as medicações são capazes de reduzir a mortalidade por FPI. (15, 16) A pirfenidona foi aprovada pela ANVISA em junho de 2016 e nintedanibe (dosagem 100 mg e 150 mg) em outubro de 2015.

Não é descrito na literatura, até o momento, recomendação para a escolha de um agente preferencialmente em relação ao outro, já que ambos apresentam resultados similares. (3) Dessa forma, a escolha da medicação será baseada na avaliação do risco de eventos adversos, presença de comorbidades e preferência do paciente.

MONITORIZAÇÃO

Os pacientes serão avaliados regularmente em relação a adesão ao tratamento e à ocorrência de efeitos adversos. Devem ser avaliados objetivamente quanto à evolução da dispneia (mMRC), tolerância aos exercícios (teste de caminhada de 6 minutos – TC6’ ou teste cardiopulmonar de exercício – TCPE (ergoespirometria) e evolução da função pulmonar (espirometria, volumes pulmonares/pletismografia e difusão de monóxido de carbono – DLCO), pelo menos semestralmente.

Os pacientes devem apresentar a cada 12 meses relatório da equipe médica assistente sobre a situação de saúde, tratamento, evolução clínica, exacerbações, internações, e outras informações sobre o quadro de saúde do paciente com FPI.

DOENÇA PULMONAR INTERSTICIAL COM FENÓTIPO PROGRESSIVO (DPI-FP) – NÃO FPI

O curso natural da FPI não tratada é caracterizado pela progressão para insuficiência respiratória em praticamente todos os pacientes. Em contraste, mais da metade de todos os pacientes com diagnóstico de fibrose pulmonar não FPI apresentam doença crônica estável ou melhora com terapia imunossupressora.(6) No entanto, apesar do tratamento considerado adequado, uma proporção de pacientes terá DPI-FP, caracterizada pela piora dos sintomas respiratórios, declínio da função pulmonar, diminuição da qualidade de vida e risco de morte precoce, independente da classificação da DPI.(17) Os resultados podem ser semelhantes aos da FPI, especialmente em pacientes com padrão histológico ou tomográfico de PIU, como aqueles com DPI associada à Artrite Reumatóide (DPI-AR) e alguns pacientes com PHc. Sabe-se que distúrbios pulmonares fibróticos distintos geralmente têm características morfológicas sobrepostas, mecanismos patológicos comuns e padrões comportamentais semelhantes. Este último aspecto ganhou recentemente particular importância com o refinamento das estratégias de tratamento.(4)

Alguns dos critérios utilizados para DPI-FP foram baseados em ensaio clínico que avaliou a eficácia de antifibróticos em pacientes com DPI não-FPI.(18) A avaliação da progressão da fibrose é geralmente baseada na avaliação clínica, testes seriados de função pulmonar realizados em intervalo de 3 a 6 meses e extensão da doença na tomografia computadorizada de torax de alta resolução (TCAR).(6) Outros critérios também tem sido considerados para progressão da DPI como redução da capacidade de exercício, exacerbação da DPI, hospitalização, necessidade de utilização de oxigênio, presença da doença do refluxo gastroesofágico.(7)

A dispneia é um fator que influencia diretamente na qualidade de vida dos pacientes com DPI. Em estudos de FPI foi descrito que a dispneia significativamente e independentemente se associa à redução da sobrevida.(19) Deve-se utilizar escores objetivos de avaliação de dispneia como o mMRC. (Quadro 3)

As características reconhecidas da fibrose pulmonar em imagens de TCAR incluem reticulação (opacidades lineares curtas e irregulares), bronquiectasias/bronquiolectasias de tração e faveolamento.(19) Pacientes com padrão morfológico de pneumonia intersticial usual (PIU) na tomografia de tórax têm maior taxa de declínio da função pulmonar e menor sobrevida.(6,20) A TCAR é o melhor recurso para o diagnóstico das DPI, mas não se conhece o intervalo ideal de acompanhamento para determinar a progressão da doença. Dados limitados sugerem que, em pacientes com esclerose sistêmica e função pulmonar estável, a TCAR de tórax seja repetida dentro de 12 a 24 meses, onde pode ser útil para detectar precocemente progressão e possivelmente influenciar o prognóstico.(6)

O declínio da função pulmonar é um critério chave para DPI-FP em todos os estudos, sendo mais comumente avaliada através da medição da capacidade vital forçada (CVF) e difusão de monóxido de carbono (DCO).(6) A CVF é o parâmetro fisiológico mais utilizado para acompanhar pacientes com FPI por estar associado ao prognóstico. Destacando a importância da CVF como medida da progressão da doença, esta tem sido usada para definir a progressão da doença em vários estudos em pacientes com DPI-FP. O comitê de diretriz da ATS/ERS-2022 propôs um declínio absoluto na CVF > 5% em 1 ano como critério para progressão da DPI. (6)

O declínio na DCO é um forte preditor de mortalidade em pacientes com doenças pulmonares fibróticas. No último consenso da ATS/ERS-2022 foi considerado clinicamente significativo um declínio absoluto na DCO >10%.(6) É essencial excluir causas alternativas de piora da DCO antes de atribuir o declínio da DCO à fibrose progressiva, uma vez que uma diminuição isolada da DCO pode decorrer de vasculopatia pulmonar (importante em algumas DPI) e, portanto, deve ser usada com cautela.(18)

Assim, considerando a proposta do último consenso da ATS/ERS-2022 a DPI-FP foi definida como pelo menos dois de três critérios. (6) (Tabela1)

Tabela 1. Critérios para doença pulmonar intersticial fibrosante progressiva

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

Serão incluídos neste Protocolo os pacientes que apresentem quadro clínico compatível com DPI-FP, incluindo a FPI e todas as demais DPI fibrosantes que preencham critérios de progressão (Tabela 1).

Os critérios de inclusão aqui descritos são para aplicação do Protocolo.

Para indicação terapêutica, ver sessões “TRATAMENTO MEDICAMENTOSO”, e “ORIENTAÇÃO TERAPÊUTICA”.

CASOS ESPECIAIS

Alguns pacientes com DPI-FP não possuem CID definido, como fibroelastose pleuroparenquimatosa, pneumonia intersticial não classificada, pneumonia intersticial não específica idiopática. Assim, serão incluídos como casos especiais.

Para inclusão neste Protocolo os pacientes que se enquadrem nos casos especiais ou que sob avaliação estejam impossibilitados de realizar a espirometria e DCO, o médico assistente deve indicar em relatório a exclusão de todas as outras possíveis DPI-FP e os critérios utilizados para inclusão do paciente como “caso especial” que deverá ser analisado por uma comissão de doenças pulmonares intersticiais.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

Serão excluídos os pacientes com hipersensibilidade, contraindicação ou intolerância aos medicamentos preconizados neste protocolo.

TRATAMENTO

A patogenia nas diversas doenças intersticiais é variável, mas inclui uma combinação em proporções diversas de inflamação e fibrose.(21) As semelhanças morfológicas, mecanismos patológicos subjacentes comuns, e a piora consistentemente progressiva destes pacientes suportam o conceito de um fenótipo fibrosante progressivo o qual pode ser aplicado a diversas DPIs.(7)

Para a maioria dos pacientes, o diagnóstico de fibrose pulmonar significa uma mudança impactante na vida. A incerteza sobre o prognóstico em combinação com um aumento carga de sintomas tem um efeito importante sobre o qualidade de vida dos pacientes e seus familiares.(22)

Ressalta-se que diversos fatores comuns existem neste grupo de doenças, tais como doença do refluxo gastroesofageano, síndrome da apneia obstrutiva do sono, tosse, tabagismo, hipoxemia, hipertensão pulmonar, exposições ambientais, ansiedade e depressão. Uma abordagem multidisciplinar deve estar inserida junto do tratamento específico.(22)

TRATAMENTO NÃO ESPECÍFICO

De acordo com a condição subjacente, o tratamento específico pode ser destinado a melhorar ou retardar a progressão da doença.(6)(7) Para outros, o objetivo será melhorar ou manter a qualidade de vida. Educar os pacientes e compartilhar decisões são especialmente importantes porque em muitas opções de tratamento os efeitos colaterais são potencialmente graves.(22) Prevenir exposições e eventos que podem conduzir à progressão da doença é essencial.(23) Evitar o antígeno agressor em pacientes com PHc e cessação do tabagismo são prioridades.(15) A suplementação de oxigêncio é indicado em pacientes com hipoxemia de repouso (pressão parcial de oxigênio arterial [Pao2] de <55 mm Hg, saturação de oxigênio medida por oximetria de pulso de < 89%, ou PaO2 de < 60 mm Hg e cor pulmonale ou policitemia).(6) Reabilitação pulmonar e uso de oxigênio ambulatorial em pacientes com hipoxemia de esforço, melhora a qualidade de vida, reduz a falta de ar e aumenta capacidade de exercício. Identificação e otimização do tratamento de condições coexistentes são essenciais. O transplante de pulmão é uma opção em pacientes selecionados. Para todos os pacientes é importante a avaliação e o acolhimento dos cuidados paliativos e uso de opioide para reduzir o desconforto da dispneia na doença avançada.(22)

Com o objetivo de reduzir complicações, atualmente existe a recomendação de se incluir as seguintes vacinas ao tratamento:

• Vacina anti-influenza (anual);
• Vacinas pneumocócica 13 com reforço da pneumocócica 23-valente
• Vacina DTPa (tríplice difteria, tétano e coqueluche) – sendo a coqueluche a mais importante para este público.
• Vacina Coronavirus 4 doses

TRATAMENTO MEDICAMENTOSO ESPECÍFICO

As decisões sobre o tratamento farmacológico são guiadas pelo diagnóstico de base e pelo curso da doença.(7) A FPI é sempre uma doença progressiva e seu tratamento com drogas anti-fibróticas será sempre indicado no momento do seu diagnóstico, a menos que haja alguma contraindicação ou risco. Na maioria dos casos de DPI-FP não-FPI, a imunossupressão com o uso de corticóides, imunossupressores, agentes imunobiológicos ou uma combinação destes é indicada, e geralmente é usada como terapia de primeira linha se houver suspeita de inflamação subjacente.(7) Nos últimos anos, as medicações antifibróticas usadas na FPI, foram testadas nas DPI-FP. (18,25,26) Em 2019 foram publicados os resultados do estudo INBUILD, que avaliou o uso de Nintedanibe na doença pulmonar intersticial fibrosante progressiva. Diversas DPI-FP foram tratadas com medicação antifibrótica. O INBUILD comparou o efeito do uso do nintedanibe com placebo em 663 pacientes com doenças pulmonares fibrosantes que progrediram após dois anos de tratamento específico. 173 (26%) tinham PHc, 170 (26%) uma DPI autoimune, 125 (19%) PINE idiopática, 114 (17%) pneumonia intersticial não classificada, e 81 (12%) outras DPIs.(18) Na amostra global, a taxa ajustada de declínio da CVF foi de -80.8 ml por ano com o nintedanibe e -187,8 ml por ano com o placebo, com uma diferença média de 107,0 ml/ano (IC95% 65,4 a 148,5, p<0,001). Em pacientes com um padrão fibrótico FPI-símile, a taxa ajustada de declínio na CVF foi de -82,9 ml/ano com o nintedanibe e -211,1 ml por anos com o placebo, uma diferença de 128,2 ml/ano (IC95% 70,8 a 185,6, p<0,001).(18)

O efeito do nintedanibe versus placebo na redução da taxa de declínio da CVF (ml/ano) foi consistente através dos 5 subgrupos de DPI incluídos (PH 73,1, IC95% -8,6 a 154,8), doenças autoimunes (104,0, IC95% 21,1 a 186,9), PINE idiopática (141,5, IC95% 46,0

a 237,2), pneumonia intersticial não classificada (68,3, IC95% -31,4 a 168,1) e outras DPIs (197,1, IC95% 77,6 a 316,7). O estudo não foi concebido para fornecer potência para avaliação de um benefício em subgrupos específicos. Contudo, os resultados sugerem que o nintedanibe reduz a taxa de progressão das DPIs, medida pelo declínio da CVF, em pacientes com DPI-FP, independentemente do diagnóstico subjacente.(18) O número de exacerbações foi menor no grupo tratado com o nintedanibe (HR 0,67, IC95% 0,46 a 0,98, p=0,04).(18) A partir deste estudo, o FDA e a ANVISA aprovaram esta nova indicação para uso do nintedanibe.

PNEUMONITE DE HIPERSENSIBILIDADE (PHc)

Destacamos aqui o tratamento da PHc que é a DPI-FP mais prevalente no Brasil. Na PHc fibrótica, o afastamento completo do antígeno, especialmente quando associado à melhora sintomática, é indicativo de maior sobrevida em uma proporção significativa de pacientes.(23) O afastamento completo da exposição é essencial para controle da PHc. No Brasil, entretanto, a manutenção da exposição domiciliar a mofo é comum, trazendo dificuldades no manejo da doença. Naqueles pacientes com características inflamatórias (linfocitose no BAL, granulomas na histopatologia) que não melhoram com o afastamento e/ou apresentam progressão da doença, o tratamento é realizado com corticosteroides.(24) Porém, a progressão da doença pode ser observada mesmo naqueles em manutenção com corticosteroide e que se afastaram definitivamente da exposição.(28,29) Azatioprina e micofenolato de mofetila têm sido usados nos pacientes com doença progressiva, motivados por estudos retrospectivos que mostraram estabilização/melhora da função pulmonar.(30,31) Um estudo retrospectivo que comparou a CVF de 23 pacientes que usaram pirfenidona observou um declínio inferior ao observado 6 meses antes do tratamento.(32) No estudo INBUILD, que utilizou o nintedanibe, a análise do subgrupo da PHc mostrou diferença no declínio funcional entre os grupos ativo e tratado foi em média de 73,1 ml (IC95% -8,6 a 154,8 ml).(18) Finalmente, dois estudos avaliaram o uso de antifibróticos em pacientes com DPI não classificada e em pacientes com DPI-FP. Maher et al realizaram um estudo de fase 2 para investigar a eficácia e a segurança da pirfenidona na DPI de causa não estabelecida após uma discussão multidisciplinar. Os pacientes tinham declínio da CVF prevista de >5% ou piora sintomática até 6 meses antes da inclusão. A variação da CVF, um desfecho secundário, mostrou menor declínio nos pacientes tratados com pirfenidona quando comparados ao placebo (-17,8 ml vs. 113 ml).(26)

Um grupo da Alemanha publicou os resultados do estudo RELIEF, onde pacientes com declínio da CVF de 5% ou mais nos últimos 24 meses, após tratamento habitual, foram selecionados. Foram incluídos pacientes com DPI associada a DTC, PINE fibrótica, PHC e asbestose. O desfecho primário foi a variação percentual na CVF em relação à prevista até a semana 48. 127 pacientes foram randomizados para o tratamento: 64 para a pirfenidona, 63 para o placebo. Depois que 127 pacientes foram randomizados, o estudo foi prematuramente interrompido devido ao baixo recrutamento. Uma diferença marginal foi favorável para a pirfenidona, porém as conclusões devem ser aceitas com cautela.(25)

Em conclusão, o diagnóstico da DPI-FP é ainda essencial para uma conduta inicial adequada. Em pacientes com piora progressiva, os antifibróticos são uma opção terapêutica necessária.

DPI ASSOCIADA ÀS DOENÇAS DO TECIDO CONJUNTIVO (DPI-DTC)

As doenças do tecido conjuntivo (DTCs) são um grupo de doenças heterogêneas, caracterizadas por processo inflamatório imunomediado. É frequente o envolvimento pulmonar no decorrer das doenças reumatológicas. O sistema respiratório pode ser acometido em qualquer um de seus componentes, parênquima, vias aéreas, pleura, vasos e musculatura respiratória. As alterações pulmonares podem tanto preceder, como acompanhar ou suceder as outras manifestações sistêmicas. É importante destacar que as lesões pulmonares nas DTCs podem decorrer da própria doença, de infecções secundárias ou como reação ao tratamento instituído. Até 20% dos pacientes com doença pulmonar intersticial (DPI) possuem algum tipo de colagenose oculta. (27)

A alteração intersticial é comum no espectro das doenças do tecido conjuntivo, particularmente na Artrite Reumatoide (AR), Esclerose Sistêmica (ES) e Miopatias inflamatórias (MI). (28)

Embora a doença intersticial associada à doença do tecido conjuntivo (DPI- DTC), apresente prognóstico mais favorável em relação às doenças intersticiais idiopáticas (DII), a presença de doença intersticial aumenta a mortalidade e morbidade em comparação com aqueles pacientes sem alteração pulmonar. (29) Em pacientes com AR que apresentam o padrão de pneumonite intersticial usual (PIU) à tomografia de tórax, o prognóstico é similar ao da fibrose pulmonar idiopática (FPI). (30)

ARTRITE REUMATOIDE

A Artrite reumatoide é causa de poliartrite simétrica, com deformidade e destruição articular. O envolvimento de outros órgãos como pele, olho, pulmão e coração pode ocorrer em até 50% dos casos. No sistema respiratório, todos os compartimentos podem ser afetados, incluindo vias aéreas, interstício, vasculatura e pleura. (31) Entre as manifestações pulmonares, o envolvimento intersticial está associado ao maior impacto na mortalidade. (33) Os sintomas articulares geralmente precedem por vários anos o diagnóstico da doença pulmonar, e pode não haver correspondência entre controle articular e atividade da doença pulmonar. É possível a progressão mesmo sem artrite clinicamente importante.

Os fatores de risco associados ao desenvolvimento de doença intersticial na artrite reumatoide (DPI-AR) são idade avançada, tabagismo, sexo masculino, altos títulos de fator reumatoide. (32)

Em pacientes com DPI-AR assintomáticos, com índices normais de função pulmonar, o tratamento é geralmente indicado para as manifestações articulares e a decisão sobre a terapia modificadora de doença deve considerar a doença intersticial, mesmo se limitada ou assintomática. Não há até o momento, biomarcadores que identifiquem quais pacientes irão apresentar progressão. A associação consistente entre tabagismo e DPI-AR, torna a cessação do tabagismo uma prioridade no tratamento da AR.

A abordagem terapêutica deve considerar o estado geral do paciente, a extensão da doença, a presença de comorbidades e toxicidade medicamentosa. Ainda não há estudos randomizados e controlados avaliando o tratamento da DPI na AR. Uma conduta conservadora pode ser utilizada naqueles casos leves, entretanto, se houver piora das condições clínicas, sintomas respiratórios e/ou significativa alteração de função pulmonar, ou quadro inicial grave, é recomendável o início de medicação. (34)

São considerados como primeira linha de tratamento os corticosteroides (prednisona 0,5 a 1 mg/kg/dia). Os imunossupressores, metotrexato, azatioprina, ciclosporina e ciclofosfamida, sozinhos ou em associação à prednisona, podem ser empregados. Apesar da preocupação quanto ao uso do uso do metotrexato e risco doença intersticial, as evidências recentes têm mostrado na verdade, fator protetor quando ao início de alteração intersticial nos pacientes com AR. (35) O micofenolato de mofetila, é uma alternativa em potencial, principalmente naqueles cuja alteração predominante seja a DPI. Novas opções terapêuticas como leflunomida, rituximabe e abatacept têm ganhado papel de destaque, com relatos de benefícios nos casos resistentes. (36,37) Estudo multicêntrico controlado recente, que avaliou o uso de pirfenidona em 123 pacientes com DPI-AR ao longo de um ano, demonstrou redução significativa na velocidade de queda da CVF (-66 vs 146; p=0,0028), embora também neste caso, o estudo tenha sido interrompido precocemente devido à pandemia de Covid-19. (38)

ESCLEROSE SISTÊMICA

A esclerose sistêmica (ES) consiste em doença autoimune clinicamente heterogênea, na qual a causa mais frequente de morte é o envolvimento pulmonar, que pode se manifestar como doença intersticial (DPI-ES), hipertensão pulmonar ou com a combinação de ambos os processos. (39,40)

Caracteriza-se pela presença de autoanticorpos anticentrômero, antitopoisomerase 1 (ou anti-Scl70) e anti-RNA polimerase I e III. A partir da extensão do acometimento cutâneo, a ES classifica-se em limitada e difusa. A DPI-ES parece se desenvolver mais frequentemente no início da doença sistêmica, especialmente nos primeiros 3-4 anos, e mostra-se mais prevalente na forma cutânea difusa, embora também esteja presente naqueles com a forma cutânea limitada. (41)

Os anticorpos antitopoisomerase (anti-Scl70) estão associados à forma cutânea difusa e doença intersticial pulmonar, enquanto os autoanticorpos anticentrômero estão associados à forma cutânea limitada e à hipertensão pulmonar. (42)

Devido à alta incidência de lesão pulmonar na ES, e de sua gravidade, uma rotina deve ser seguida com o objetivo de identificar os pacientes com maior risco e iniciar precocemente a terapêutica adequada. Entre os fatores de risco para a DPI-ES incluem-se o tabagismo, a exposição a metais e à poeira de madeira e refluxo gastroesofágico. Este também se destaca como importante fator de progressão da DPI.(43) Achados compatíveis com fibrose pulmonar à TC são encontrados em 55 a 65% de todos os pacientes com ES, e em até 96% daqueles com função pulmonar alterada, sendo a PINE o padrão mais frequente. (44)

A exclusão de hipertensão pulmonar concomitante é de extrema importância, ainda que a doença intersticial seja limitada, especialmente naqueles com autoanticorpos anticentrômero positivos. O ecocardiograma, apesar das reconhecidas limitações, permanece como o teste de base fundamental na investigação de risco aumentado de hipertensão pulmonar.

O tratamento precoce é altamente recomendável naqueles pacientes com elevado risco de progressão da doença, ou seja, o manejo terapêutico depende da avaliação de prognóstico. Devem ser analisados como critérios de gravidade a extensão de acometimento à TCAR superior a 20%, a duração da doença, pois tende a ser mais progressiva nos primeiros 3 a 4 anos. (45) A terapia baseia-se em imunossupressores, principalmente ciclofosfamida e micofenolato de mofetila pela eficácia já comprovada na DPI associada à ES, sendo o micofenolato a primeria opção pela melhor tolerância.(46) O corticoide ainda é utilizado, porém em doses baixas devido ao risco de crise renal esclerodérmica. A azatioprina é aceitável como alternativa à intolerância ao micofenolato, embora sem o mesmo grau de evidência científica. (47) Várias outras drogas têm sido testadas em pequenos estudos, sendo bastante promissores os resultados de ensaios clínicos com os imunobiológicos rituximabe e tocilizumabe. (48,49)

Recentemente, o manejo da DPI-ES incluiu a avaliação do nintedanibe, que é uma medicação antifibrótica, com base nos resultados do estudo SENSCIS, que demonstrou redução significativa da progressão da doença. Neste estudo, uma importante proporção dos pacientes estava em uso de micofenolato e nintedanibe. Portanto, naqueles com quadro avançado de DPI-ES a combinação de micofenolato e nintedanibe deve ser considerada. (50)

SÍNDROME DE SJOGREN

A Síndrome de Sjogren é uma doença inflamatória autoimune, marcada pela infiltração linfocítica (CD4+) das glândulas exócrinas, com consequente déficit de secreção glandular. Além da exocrinopatia lacrimal e salivar, podem ocorrer alteração pulmonar, hepática, renal e de outros órgãos e sistemas. Tardiamente pode associar-se a linfoma não Hodgkin de células B. O acometimento pulmonar ocorre principalmente em vias aéreas e no interstício pulmonar. Os principais marcadores sorológicos são anti- Ro e anti-La. Altos títulos destes marcadores são considerados fatores de risco para lesão pulmonar. A síndrome sicca pode causar sintomas em vias aéreas superiores, com ressecamento nasal, epistaxe e sinusite. Entretanto, como a infiltração linfocítica pode ocorrer em todo o trato respiratório, os sintomas decorrem de alterações no clearence mucociliar e do ressecamento, sendo os sintomas mais comuns a tosse seca e a sibilância. Hiperresponsividade brônquica e bronquiectasias podem ocorrer em alguns pacientes. (51)

Os padrões histológicos mais comuns no pulmão são a PINE, PIU, Pneumonite Intersticial Linfocítica (PIL), bronquiolite folicular, pneumonite organizante, amiloidose difusa e fibrose pulmonar terminal. A evolução geralmente é benigna, com o tratamento voltado para alívio de sintomas da síndrome sicca. Entretanto, há casos de evolução desfavorárel, com má resposta ao tratamento, utilizando corticoide isoladamente. A associação de medicação imunossupressora, ciclofosfamida e azatioprina pode ser necessária. (52)

DOENÇA MISTA DO TECIDO CONJUNTIVO (DMTC)

Desordem inflamatória autoimune, caracterizada pela presença de características de esclerose sistêmica, LES e miopatia inflamatória, e a detecção de anticorpos anti-ribonucleoproteína (anti-RNP). (53)

A serosite é comum, com incidência estimada variando de 6 a 50%, doença intersticial em 36 a 50% dos pacientes, e hipertensão pulmonar com prevalência de 10 a 50%. A PINE é o padrão histológico de doença intersticial mais comum na DMTC. A terapia com doses baixas de corticoides, combinados com imunossupressores é recomendada. (54)

MIOPATIAS INFLAMATÓRIAS

As miopatias inflamatórias englobam condições caracterizadas por inflamação da musculatura esquelética (miosite), alteração cutânea e manifestações extra- musculares que incluem as pulmonares. O espectro clínico possui várias apresentações, algumas causando exclusivamente fraqueza de musculatura esquelética, outras com alterações predominantemente associadas a alterações extra-musculares, incluindo as pulmonares e cutâneas, com leve dano muscular. O envolvimento pulmonar é a principal causa de morbidade e mortalidade na miopatia inflamatória, e pode ocorrer em 75% dos pacientes. Quando presente, a alteração pulmonar consiste principalmente em doença intersticial. Esta pode preceder o aparecimento de manifestações musculares em até 20% dos casos. (8) O autoanticorpo anti-Jo1 é o mais comum dos anticorpos antissintetase. Anti-PL7 e anti-PL12 são associados a maior gravidade de doença intersticial. O padrão tomográfico geralmente é de PINE e/ou pneumonite organizante. A síndrome antissintetase é caraterizada pela presença de mãos de mecânico, fenômeno de Raynaud, miosite e anticorpo anti-RNAt sintetase positivo. Quando há doença intersticial rapidamente progressiva, é necessária a associação de corticoterapia e de imunossupressão. Quando em contraste, há uma forma de doença pulmonar na forma crônica, estável, lentamente progressiva, o manejo pode ocorrer com baixas doses de corticoide e/ou medicação imunossupressora oral. (27,28)

Embora faltem estudos controlados robustos para várias destas doenças raras, as evidências atuais apontam para benefício de uma parcela significativa destes pacientes que apresentam evolução progressiva da fibrose. O uso de drogas anti-fibróticas pode interromper ou minimizar a progressão da doença, com impacto significativo no prognóstico, retardando a evolução para a insuficiência respiratória, reduzindo o riso de exacerbações e de mortalidade.

DIAGNÓSTICO

História clínica detalhada, achados clínicos compatíveis com DTC devem ser sistematicamente pesquisados, e incluem dor, edema e rigidez articular, fenômeno de Raynaud, fotossensibilidade, rash facial, olhos e boca secos, úlceras orogenitais, edema de mãos, mãos de mecânico, ulcerações nos dedos, telangectasias, disfagia, pirose, refluxo, fraqueza muscular proximal. (55) A presença de um reumatologista no ambulatório do centro de referência é crítica para o correto manejo dos pacientes com DPI-DTC.

DROGAS ANTI-FIBRÓTICAS

NINTEDANIBE

Mecanismo de ação:

O nintedanibe foi inicialmente chamado de BIBF 1120. A molécula é um derivado da família das indolinonas, que foi desenvolvida originalmente como um agente inibidor da angiogênese para ser empregado no campo da oncologia. Os mecanismos pelos quais o nintedanibe age na FPI envolvem a inibição da atividade de receptores cuja ação depende de tirosina quinases. A droga bloqueia pontos intracelulares de ligação do ATP em tirosina quinases específicas. Como consequência, ocorre inativação de receptores celulares para mediadores envolvidos no desenvolvimento da fibrose pulmonar, em especial os receptores para FGF e PDGF. Além disso, o nintedanibe também inibe a ação de receptores para VEGF. Como consequência, ocorre prejuízo na proliferação de fibroblastos e redução da deposição de matriz extracelular. Os efeitos terapêuticos esperados desta medicação nos pacientes com FPI são: diminuir a progressão da doença por reduzir o declínio da função pulmonar, redução na mortalidade por todas as causas e redução no risco de exacerbações agudas.

Fármaco:

Esilato de nintedanibe (Ofev^®). Apresentação em cápsulas moles de 100mg (contém 100 mg de nintedanibe, correspondentes a 120,4 mg de esilato de nintedanibe) e 150 mg (contém 150 mg de nintedanibe, correspondentes a 180,6 mg de esilato de nintedanibe). O medicamento deve ser conservado sob refrigeração (temperatura entre 2° C e 8° C) e na embalagem original para proteger da umidade.

Esquema de administração:

A dose indicada para tratamento da FPI é de 1 cápsula de 150 mg 2 vezes ao dia, administradas em intervalos de 12 horas. As cápsulas de nintedanibe devem ser administradas com alimentos e devem ser ingeridas não mastigadas com um copo de água. Se uma dose for esquecida, a próxima dose ser tomada no tempo programado. O paciente deve ser avisado para não compensar a dose esquecida. A dose total diária não deve exceder 300 mg ao dia. (56,57)

PIRFENIDONA

Mecanismo de ação: a pirfenidona é um agente antifibrótico e anti-inflamatório. Dados experimentais indicam que a droga diminui a expressão genética de pró-colágenos, reduz a produção de citocinas pró-fibróticas, incluindo fator de crescimento transformador (TGF-ß1) e fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), além de inibir a produção de fator de necrose tumoral (TNF-a). Os efeitos terapêuticos esperados desta medicação nos pacientes com FPI são: diminuir a progressão da doença por reduzir o declínio da função pulmonar e aumento da sobrevida livre de progressão da doença.

Fármaco:

Pirfenidona (Esbriet^®e Egurinel^®). Apresentação em cápsula de 267 mg. Não deve ser conservado em temperatura acima de 30oC.

Esquema de administração:

Após o início do tratamento, a dose deve ser ajustada até à dose diária recomendada de nove cápsulas ao dia (2.403 mg), seguindo o seguinte esquema:

• Dias 1 a 7: uma cápsula três vezes por dia (801 mg/dia).
• Dias 8 a 14: duas cápsulas três vezes por dia (1.602 mg/dia).
• A partir do dia 15: três cápsulas,três vezes por dia (2.403 mg/dia).(26)(27)

Quadro 1. Nível de evidência da terapêutica

Quadro 2. Antifibróticos disponíveis para tratamento da doença pulmonar intersticial fibrótica progressiva no âmbito do SUS/MG

Para o fornecimento dos medicamentos pelo CEAF, devem ser rigorosamente observados os atributos idade mínima, idade máxima, sexo, quantidade máxima e CID-10 da Tabela de Procedimentos, Medicamentos, Órteses, Próteses e Materiais Especiais do SUS (SIGTAP), exceto para os itens abaixo relacionados, para os quais estes atributos estão descritos no ANEXO II deste protocolo.

Os medicamentos serão disponibilizados por esta Resolução via CEAF conforme legislação vigente e fluxos estabelecidos pela SES-MG. O acesso aos medicamentos do Componente Especializado (CEAF) ocorre nas 28 Farmácias das Regionais de Saúde, mediante deferimento de processo administrativo de solicitação de medicamento.                      O             cidadão                                  deve       verificar           no               link

<http://www.saude.mg.gov.br/images/documentos/Munic%C3%ADpios_de_Minas_ Gerais.pdf> a qual regional o seu município está vinculado.

Informações sobre os medicamentos fornecidos pelo SUS, tirar dúvidas e receber informações necessárias ao acesso a medicamentos podem ser obtidas no site da SES www.saude.mg.gov.br; no aplicativo MGApp (disponível no Google play e no Apple Store) e nas Farmácias Regionais.

TEMPO DE TRATAMENTO

Uma vez indicado, o tratamento da DPI-FP deve ser feito continuamente por tempo indeterminado. Em caso de toxicidade ou intolerância medicamentosa, pode ser indicada a troca entre os medicamentos, após discussão multidisciplinar em centro de referência.

BENEFÍCIOS ESPERADOS

• Redução na progressão da doença.
• Prevenção das exacerbações.
• Redução de morbimortalidade.
• Redução da exposição aos fatores de risco.
• Redução da utilização dos serviços de saúde.

MONITORIZAÇÃO

Os pacientes deverão ser avaliados regularmente quanto à adesão ao tratamento e ocorrência de efeitos adversos. A avaliação das transaminases deverá ser realizada antes do início do tratamento e periodicamente, conforme quadro. Além disso, faz-se necessário considerar a resposta terapêutica, os benefícios e respostas clínicas por meio de avaliação da dispneia, a frequência e gravidade das exacerbações, necessidade de atendimento emergencial e hospitalizações, e tolerância ao tratamento.

Os pacientes com DPI-FP serão avaliados a cada 3 meses por meio de avaliação clínica e questionário de dispneia mMRC (Quadro 3). A função pulmonar (espirometria e DCO) que deverá ser realizada a cada 6 meses ou em caso de piora clínica. A tomografia de tórax a cada 12 meses ou em caso de piora clínica. Um relatório padronizado deverá ser preenchido e assinado pelo paciente e o médico assistente no momento da renovação do Laudo para Solicitação, Avaliação e Autorização de medicamentos (LME) ou outro documento que o substitua.

Os pacientes deverão apresentar a cada 12 meses relatório do médico assistente sobre a situação de saúde, tratamento, evolução clínica, exacerbações, internações, e outras informações sobre o quadro de saúde do paciente relacionado a DPI-FP nos últimos 12 meses.

Quadro 3. Escala de dispneia mMRC

Quadro 4. Avaliação das transaminases hepáticas

LSN: limite superior da normalidade

EVENTOS ADVERSOS

NINTEDANIBE

Os efeitos adversos mais comumente associados ao uso da medicação são de natureza digestiva, em especial, diarréia,náuseas, vômitos, dor abdominal e perda de peso. A diarréia está presente em aproximadamente 62% dos pacientes em uso de nintedanibe, mas costuma ser controlada com a associação de loperamida. Apenas <5% dos pacientes interromperam o nintedanibe devido à diarreia. Outro efeito adverso é a hepatite medicamentosa e o manejo do aumento da AST e ALT deve ser realizado de acordo com o quadro 4:

Evento tromboembólico arterial foi reportado em 2,5% dos pacientes tratados com nintedanibe quando comparados aos 0,8% que utilizaram placebo.(56)

O infarto agudo do miocárdio ocorreu em em 1,5% dos pacientes tratados com nintedanibe quando comparados aos 0,4% que utilizaram placebo (16,17).

O uso do nintedanibe deve ser avaliado com cautela nos pacientes com alto risco cardiovascular. Suspender o medicamento nos pacientes que desenvolverem sinais ou sintomas de infarto agudo do miocárdio.(56)

O nintedanibe, devido a seu mecanismo de ação, inibição do VEGF, também pode aumentar o risco de sangramento. Nos estudos a ocorrência de eventos foi observada em 10% dos pacientes tratados comparado a 7% daqueles em uso de placebo (16,17). Portanto, o uso do nintedanibe nestes pacientes só deve ser indicado se o benefício esperado superar o risco.

Nintedanibe é um substrato da gp-P. A coadministração com o inibidor potente da gp-P, cetoconazol, aumentou a exposição ao nintedanibe em 1,61 vezes. Em um estudo de interação medicamentosa com o indutor potente da gp-P, rifampicina, a exposição ao nintedanibe diminuiu para 50,3%. Se coadministrados com nintedanibe, os inibidores potentes da gp-P (por exemplo, cetoconazol, eritromicina ou ciclosporina) podem aumentar a exposição ao nintedanibe. O gerenciamento de efeitos colaterais pode requerer a interrupção, redução da dose ou descontinuação da terapia com nintedanibe. Os indutores potentes da gp-P (por exemplo, rifampicina, carbamazepina, fenitoína e erva de São João) podem diminuir a exposição ao nintedanibe. A seleção de um medicamento concomitante alternativo com potencial mínimo ou inexistente de indução da gp-P deve ser considerado.

Apenas uma parte menor da biotransformação de nintedanibe é composta pelas vias do CYP. Nintedanibe e os seus metabolitos, a fração ácida livre BIBF 1202 e o seu BIBF 1202 glucoronídeo, não inibiram ou induziram as enzimas do CYP em estudos préclínicos. Portanto, a probabilidade de interações medicamentosas com nintedanibe com base no metabolismo do CYP é considerada baixa.(56)

PIRFENIDONA

O início de tratamento com a pirfenidona deve ser com 1 comprimido (267mg) a cada 8 horas, com aumento semanal de três comprimidos por dia, até a dose máxima de 3 comprimidos de 8 em 8 horas. Doses superiores a 2.403 mg/dia não são recomendadas para qualquer doente. Os doentes que interromperem 14 dias consecutivos ou mais do tratamento com pirfenidona devem reiniciar a terapêutica, submetendo-se ao regime de ajuste inicial de 2 semanas, até voltarem a atingir a dose diária recomendada. Nos casos de interrupção do tratamento por tempo inferior a 15 dias, a dose pode ser retomada na dose diária recomendada, sem ajuste.

Aos doentes com intolerância à terapêutica devido a efeitos secundários gastrointestinais, deve ser orientada a necessidade de ingerirem o medicamento com alimentos. No caso de persistência dos sintomas, a dose de pode ser reduzida para 1 a 2 cápsulas (267 mg a 534 mg), 2 a 3 vezes/dia com alimentos, com novo aumento até à dose diária recomendada. Se os sintomas persistirem, os doentes podem ser instruídos a interromperem o tratamento durante 1 a 2 semanas para permitir a resolução dos sintomas.(58)

Os doentes podem desenvolver erupção cutânea ou reação de fotossensibilidade ligeira a moderada após exposição ao sol e devem ser orientados a utilizarem diariamente um protetor solar e evitarem de forma preventiva a exposição solar. A dose de pirfenidona pode ser reduzida para 3 cápsulas ao dia (1 cápsula três vezes por dia). No caso de persistência da erupção cutânea depois de decorridos 7 dias, o tratamento deve ser interrompido durante 15 dias, com novo aumento até a dose diária recomendada, da mesma maneira que no período de aumento da dose. Os doentes com erupção cutânea ou reação de fotossensibilidade graves devem ser instruídos a interromper a dose e consultar um médico. Após a resolução da erupção cutânea, o medicamento pode ser reintroduzido e novamente ajustado até à dose diária recomendada, mediante critério médico.

Caso haja elevação significativa da ALT/AST, com ou sem elevação das bilirrubinas, a dose deve ser ajustada ou o tratamento interrompido, conforme orientações do quadro 4. A utilização concomitante de omeprazol pode resultar numa diminuição dos níveis plasmáticos da pirfenidona por indução.

REDE DE ATENÇÃO À SAÚDE

O acesso a consulta de especialista em centro de referência em DIP.

TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE - TER

Deve-se informar ao paciente, ou seu responsável legal, sobre os potenciais riscos, benefícios e efeitos adversos relacionados ao uso do medicamento preconizado neste protocolo, bem como critérios para interrupção do tratamento, levando-se em consideração as informações contidas no TER (Anexo I).

Arquivos

• REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
• Anexo 1
• Anexo 2

Contribuições

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Foram encontrados: 4 resultados

• Contribuição:

  Considero este dispositivo de suma importância para a aplicação desta lei, pois trata-se de uma doença progressiva e seu tratamento com drogas anti-fibróticas será sempre indicado no momento do seu diagnóstico.

  Data da contribuição:

  03/14/2024 09:39:09

• Contribuição:

  Em 2021, na revisão sistemática e metanálise de Petnak, com 12.956 pacientes de 26 estudos (6.425 tratados e 6.531 não tratados) e revelou redução do risco de mortalidade por todas as causes com RR de 0.55 [95%CI, 0.45- 0.66; I2 ¼ 82%]) e redução de exacerbações agudas (que tem elevada mortalidade, chegando a 50%) com RR 0.63 [95%CI, 053.-0.76; I2 ¼ 0%]) em pacientes com FPI. A redução do risco de mortalidade se manteve nas subanálises dos grupos por risco de vieses e tipo de antifibróticos. Não há estudos clínicos randomizados que comparam diretamente a eficácia de pirfenidona e nintedanibe. Petnak, 2021 Petnak, 2021 No acompanhamento dos pacientes dos estudos pivotais de Nintedanibe (INPULSIS ON (Crestani, set 2018), com 734 pacientes), houve redução da mortalidade em 5 anos para 24-27%. Com a Pirfenidona (RECAP (Costabel, 2017) com 1058 pacientes), a sobrevida media passou a ser de 6 anos (figura abaixo). Costabel, 2017 (Pirfenidona) No registro alemão de 2020 INSIGHTS-IPF, com 20 centros de referencia, com 588 pacientes demonstrou melhora significativa da sobrevida e redução da mortalidade em 2anos, com o uso dos antifibróticos . A taxa de sobrevida em 1 e 2 anos foram 87% vs. 46% e 62% vs. 21%, respectivamente, para os pacientes com vs. Sem antifibroticos. A mortalidade foi 37% menor no grupo de tratamento(HR=0.63, 95%CI: 0.45; 0.87; p=0.005). Os resultados foram robustos e se mantiveram significativos nas analises multivariadas, figura abaixo (Behr, 2020). Behr, 2020 Behr, 2020 Os dados de acompanhamento por 2anos dos estudos pivotais de nintedanibe (TOMORROW E INPULSIS), com 1126 pacientes tratados com nintedanibe e 565 placebo, demonstrou em análise explatoria baseada na distribuição de Weibull, que o antifibrotico aumenta a media de sobrevida estimada em 11.6 (9.6, 14.1) anos no grupo tratamento comparadao a 3.7 (2.5, 5.4) anos no grupo placebo, figura abaixo (Lancaster, 2019). Lancaster, 2019 Em uma recente Coorte Koreana (Moon, 2021), entre 54 universidades, com acompanhamento por 17 anos, as analises foram divididas em dois grupos: Grupo 2008 (2000-2008) – sem antifibroticos, em que a mortalidade cumulativa 1, 2, 3 anos: ~15%, 30%, 50% e o Grupo 2018 (2010-2018), após o uso dos antifibroticos, com mortalidade cumulativa, significativamente reduzida em 1, 2, 3 anos: ~9%, 20%, 30%. Moon, 2021 Nas Diretrizes brasileiras para o tratamento farmacológico da fibrose pulmonar idiopática, Documento oficial da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia baseado na metodologia GRADE de 2020 é sugerido usar nintedanibe (recomendação condicional; qualidade de evidência moderada) e pirfenidona (recomendação condicional; qualidade de evidência baixa).

  Data da contribuição:

  03/11/2024 08:33:53

• Contribuição:

  A incorporação do Ofev® (nintedanibe) passou por avaliação pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias (CONITEC) no relatório de recomendação n° 419 de 2018. A Comissão de Incorporação de Tecnologias, deliberou e decidiu, em sua 67ª reunião ordinária, realizada no ano de 2018, pela não incorporação no SUS do esilato de nintedanibe para FPI. A comissão argumentou que os dados sobre sua eficácia e melhora na qualidade de vida e sobrevida a longo prazo são incertos, além disso, afirmou-se que os custos com a aquisição são muito elevados, considerando que há outras alternativas – como melhores cuidados de suporte – que podem ser indicadas aos pacientes. Em sua 72ª reunião ordinária, realizada no dia 04 de outubro de 2018, a CONITEC reuniu-se para deliberar acerca da incorporação da pirfenidona ao SUS. O que a Comissão recomendou, preliminarmente, foi pela não incorporação da pirfenidona para FPI no SUS, considerando que embora os estudos indiquem benefícios do medicamento em relação ao declínio da CVF predita frente ao placebo, nem evidências que comprovem sua capacidade de diminuir casos de exacerbação aguda da doença, tampouco capacidade de diminuir as hospitalizações relacionadas à fibrose pulmonar idiopática. Quanto ao impacto orçamentário, foi ponderado e decidiu-se que havia elevada incerteza quanto as estimativas reais de custo-efetividade. Nesses termos ainda não há um protocolo clínico e diretrizes terapêuticas para o tratamento desta doença no SUS. No entanto, como descrito acima, após mais tempo de seguimento destes pacientes os dados recentes da literatura confirmam a redução de mortalidade por todas as causas, bem como o risco de exacerbação aguda com o uso dos antifibróticos. Além disto, Ho et al. (2017) e Clay et al. (2019), demonstraram que os resultados de custo-efetividade para a pirfenidona foi dominante quando comparada ao Best Suportive Care -BSC (melhor cuidado de suporte), demonstrando ser mais eficiente e menos onerosa em comparação com o nintedanibe. Muito recentemente, houve a perda de patente dos dois antifibróticos, havendo a possibilidade e disponibilidade de biossimilares com preços mais acessíveis. Mas por outro lado, sem previsão alguma de novos estudos de custo-efetividade.

  Data da contribuição:

  03/11/2024 08:29:35

• Contribuição:

  Nintedanibe e pirfenidona são antifibróticos e os únicos tratamentos disponíveis para FPI. O nintedanibe inibe a inflamação e fibrose pelo bloqueio de vários receptores da tirosina quinase (fator derivado do crescimento das plaquetas, fator de crescimento endotelial e vascular e de fator de crescimento de fibroblastos). A pirfenidona faz down regulation do TGF-ß. Em 2014, os estudos clínicos randomizados pivotais de Pirfenidona (ASCEND) e Nintedanibe (INPULSIS) demonstraram redução do declínio funcional (redução da queda da Capacidade Vital Forçada (CVF), que possuiu correlação bem definida com mortalidade na FPI). Subsequentes análises destes estudos sugeriram redução do risco de mortalidade por todas as causas comparados com placebo. Com estes estudos no final de 2014, o nintedanibe e a pirfenidona foram aprovados pela Food and Drug Administration para o tratamento desses pacientes nos EUA. Em 2021, na revisão sistemática e metanálise de Petnak, com 12.956 pacientes de 26 estudos (6.425 tratados e 6.531 não tratados) e revelou redução do risco de mortalidade por todas as causes com RR de 0.55 [95%CI, 0.45- 0.66; I2 ¼ 82%]) e redução de exacerbações agudas (que tem elevada mortalidade, chegando a 50%) com RR 0.63 [95%CI, 053.-0.76; I2 ¼ 0%]) em pacientes com FPI. A redução do risco de mortalidade se manteve nas subanálises dos grupos por risco de vieses e tipo de antifibróticos. Não há estudos clínicos randomizados que comparam diretamente a eficácia de pirfenidona e nintedanibe. Petnak, 2021 Petnak, 2021 Nas Diretrizes brasileiras para o tratamento farmacológico da fibrose pulmonar idiopática, Documento oficial da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia baseado na metodologia GRADE de 2020 é sugerido usar nintedanibe (recomendação condicional; qualidade de evidência moderada) e pirfenidona (recomendação condicional; qualidade de evidência baixa). Enquanto recurso terapêutico, atualmente a pirfenidona e o nintedanibe são os únicos aprovados pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) conforme RESOLUÇÃO - RE Nº 1.548, DE 10 DE JUNHO DE 2016 e RESOLUÇÃO - RE Nº 2.958, DE 23 DE OUTUBRO DE 2015, respectivamente, sendo amplamente recomendadas por outras agências reguladoras internacionais, além do FDA (National Institute for Health and Care Excellence – NICE ; Canadian Agency for Drugs & Technologies in Health – CADTH; Scottish Medicines Consortium – SMS; Pharmaceutical Benefits Advisory Committee (PBS) e a Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde, I. P. - Infarmed). A incorporação do Ofev® (nintedanibe) passou por avaliação pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias (CONITEC) no relatório de recomendação n° 419 de 2018. A Comissão de Incorporação de Tecnologias, deliberou e decidiu, em sua 67ª reunião ordinária, realizada no ano de 2018, pela não incorporação no SUS do esilato de nintedanibe para FPI. A comissão argumentou que os dados sobre sua eficácia e melhora na qualidade de vida e sobrevida a longo prazo são incertos, além disso, afirmou-se que os custos com a aquisição são muito elevados, considerando que há outras alternativas – como melhores cuidados de suporte – que podem ser indicadas aos pacientes. Em sua 72ª reunião ordinária, realizada no dia 04 de outubro de 2018, a CONITEC reuniu-se para deliberar acerca da incorporação da pirfenidona ao SUS. O que a Comissão recomendou, preliminarmente, foi pela não incorporação da pirfenidona para FPI no SUS, considerando que embora os estudos indiquem benefícios do medicamento em relação ao declínio da CVF predita frente ao placebo, nem evidências que comprovem sua capacidade de diminuir casos de exacerbação aguda da doença, tampouco capacidade de diminuir as hospitalizações relacionadas à fibrose pulmonar idiopática. Quanto ao impacto orçamentário, foi ponderado e decidiu-se que havia elevada incerteza quanto as estimativas reais de custo-efetividade. Nesses termos ainda não há um protocolo clínico e diretrizes terapêuticas para o tratamento desta doença no SUS. No entanto, como descrito acima, após mais tempo de seguimento destes pacientes os dados recentes da literatura confirmam a redução de mortalidade por todas as causas, bem como o risco de exacerbação aguda com o uso dos antifibróticos. Além disto, Ho et al. (2017) e Clay et al. (2019), demonstraram que os resultados de custo-efetividade para a pirfenidona foi dominante quando comparada ao Best Suportive Care -BSC (melhor cuidado de suporte), demonstrando ser mais eficiente e menos onerosa em comparação com o nintedanibe. Muito recentemente, houve a perda de patente dos dois antifibróticos, havendo a possibilidade e disponibilidade de biossimilares com preços mais acessíveis. Mas por outro lado, sem previsão alguma de novos estudos de custo-efetividade. Em Pernambuco, foi publicada e aprovada uma norma técnica estadual para liberação destas medicações para FPI, dando preferência como primeira escolha para pirfenidona, pelo custo, mas disponibilizando as duas drogas. Todas as prescrições estaduais novas, são direcionadas para avaliação dos pacientes pelos centros de referência, uma vez que se trata de doença rara, de alta complexidade e da necessidade de discussão em reunião multidisciplinar para o diagnóstico. Em Goias, também ocorreu a incorporação em dezembro 2022 através de norma técnica estadual. No Paraná, a única forma de acesso é por meio de judicialização e na maior parte dos casos o indeferimento é a regra, baseado na análise da CONITEC de 2018. Em estudo publicado em 2020, sobre os custos da Assistência Farmacêutica com os antifibróticos de 2016-2019, demonstram aumento no número de processos, bem como os elevados custos, próximo de R$ 3.000.000,00 no período. Gráficos abaixo. Preços máximos (ICMS 18%) publicados em 12/04/2023: Pirfenidona 267mg (3cp 8/8h): R$ 18.255.52/mes Nintedanibe 150mg (1cp 12/12h): R$ 18.600,00-28.600,00/mes No Brasil, a regulamentação das políticas para portadores de doenças raras é baseada na Portaria GM/MS n° 199, de 30 de janeiro de 2014, que institui a Política Nacional de Atenção Integral às Pessoas com Doenças Raras, aprova as Diretrizes para Atenção Integral às Pessoas com Doenças Raras no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS) e institui incentivos financeiros de custeio. A referida portaria estabelece em seu art. 4° que o governo se compromete em promover ações para que se possa “reduzir a mortalidade, contribuir para a redução da morbimortalidade e das manifestações secundárias e a melhoria da qualidade de vida das pessoas, por meio de ações de promoção, prevenção, detecção precoce, tratamento oportuno redução de incapacidade e cuidados paliativos”. Considerando-se: - Aprovação pela ANVISA em 2015/2016 do uso de antifibróticos para FPI; - Recomendação de não incorporação dos antifibróticos pela CONITEC em 2018, pela ausência de estudos robustos de longo prazo na ocasião e por se tratar de doença rara com alta mortalidade, na ausência de um PCDT; - Perda de patente dos antifibróticos com possibilidade de menor custo; - Elevado número de indeferimentos dos antifibróticos judicializados no Estado do Paraná, baseados na recomendação da CONITEC 2018; - Aprovação de da norma técnica para FPI no estado de Pernambuco (22/10/2022) e Goias (07/12/2022). Solicita-se orientações de possibilidades para implementar o acesso aos antifibróticos para Fibrose Pulmonar Idiopática, doença rara, grave, progressiva e de alta mortalidade, sem tratamento disponível no SUS.

  Data da contribuição:

  03/11/2024 08:22:09